Algunos historiadores estiman que la población fue levantada por los paccheños (pobladores de Paccha) por el año 1600, y establecida nuevamente en 1617, año que fue fundada y año que murió la beata Isabel Flores de Oliva, canonizada posteriormente como Santa Rosa de Lima. Durante muchos años fue un poblado que no logró ninguna importancia, pero cuando se descubrieron las riquezas auríferas de la región, en poco tiempo se convirtió en paso obligado de aventureros y buscadores de oro que le dieron un gran movimiento comercial, que propició ampliamente su desarrollo.

En 1824, de acuerdo con la Ley de División Territorial de Colombia aparece como parroquia rural del cantón Zaruma, perteneciente unas veces a la provincia del Guayas y otras a la provincia de Loja. En 1828 pasó a pertenecer al cantón Machala por esa época, las revoluciones y constantes cambios políticos hicieron que la población sea olvidada por el gobierno, situación que se vio agravada en los primeros años de la República cuando en marzo de 1847 sufrió un terrible incendio que la destruyó casi por completo. Sus habitantes no se dejaron vencer por el infortunio y al poco tiempo iniciaron su reconstrucción. Fue entonces que el 15 de octubre de 1859, el Gobierno Federal de Loja, presidido por el ilustre Dr. Patricio Manuel Carrión Pinzano que la elevó a la categoría de cabecera del cantón Jambelí, que posteriormente pasó a llamarse Santa Rosa.

Finalmente, el 23 de abril de 1884, al crearse la provincia de El Oro pasó a pertenecer definitivamente a esta nueva jurisdicción, a la que se integró con Arenillas, Jambelí y Chacras como parroquias rurales. La ciudad sobrevivió a un aluvión que en 1927 casi la borra del mapa. Santa Rosa fue ocupada por tropas peruanas el 5 de julio de 1941 y permaneció invadida siete meses hasta febrero de 1942. Las tropas se alimentaron del ganado de la zona. La población civil debió huir a la provincia de Guayas o a zonas elevadas de El Oro (Paccha). Parte de la población actual forman personas que migraron desde Loja también por la guerra.

Después de la guerra, la ciudad fue reconstruida. Hoy es el segundo núcleo de población de la provincia. En octubre de 1997 Santa Rosa sufrió de un segundo aluvión que ocasionó grandes daños. Se inundaron los barrios cercanos al río Santa Rosa y Carne Amarga hasta el centro de la ciudad. El nivel del río sube al final de cada año debido a la corriente cálida del Niño del Océano Pacifico. El 15 de octubre (1859) es el día de cantonización de la ciudad, fecha que dio nombre al barrio 15de octubre. En el año 2009 cumplieron 150 años de vida Política cantonal.